再回首，Vπ张江科投生态基金张科领弋投资、Vπ张江药谷平台孵化企业领泰生物创始人冯焱觉得自己每一步都刚好踩在时代发展的鼓点上。 2001年，冯焱前往美国密歇根大学进行博士后研究。也是这一年，Raymond J.Deshaies和Craig M.Crews等人首次提出蛋白降解靶向嵌合 （PROTAC）概念。 基因突变可造成某些蛋白发生变异，致使信号通路处于异常激活的状态，进而产生一些疾病。传统小分子药物的作用机制多是通过结合靶蛋白的活性位点，从而抑制靶蛋白的功能。 但人体内预计有80%以上的蛋白按照传统的药物研究方法难以作为药物开发的靶点，因此科学家们也不断探索全新的技术，以突破这些“不可成药”的靶点。
“PROTAC概念的提出，为人们带来了新的治疗手段。”冯焱表示，一般的小分子药物作用于靶蛋白的活性位点，相当于“开锁”。而对于PROTAC而言，则类似用锤子，直接把“锁”敲掉，即把致病蛋白清除掉。
但早期PROTAC分子大多数是基于多肽来设计，透膜性和成药性较差，因此难以实现体内靶蛋白质的有效降解，PROTAC发展较为缓慢。
冯焱也开始静待时机。
01
瞄准“万物皆可降”
2005年，在接受4年的药物化学训练之后，冯焱决定回国，为中国生物医药产业的发展，贡献自己的绵薄之力，“我希望能够把学到的创新技术用到未被满足的临床需求中，解决实际的问题，而不只是埋头做研发，然后发个Paper，让大家看看就结束了。” 回国已确定，但去哪？那个时间段，国内尚未形成完善的创新药研发环境，多数企业集中于仿制药。 带着实现我国药物研发从仿制到创新转变的战略目标，2003年，上海药物研究所启用新址，东迁张江，开始“第四次创业”。此后一批创新创业药物研发公司在张江涌现，成为新药研发最重要的基础设施、新药研发人才的培育摇篮。 “白鹭医药就是其中之一，它是中国最早一批做新药研发的公司，就在（张江药谷大厦）对面的二号楼。”冯焱也从此与张江结下了不解之缘。 First in Class药物的迷人与危险之处，都在于不确定性。在白鹭医药进行两年的创新药研发之后，冯焱意识到，当下并非最好时机。2007年，冯焱离开白鹭医药，再次前往美国，进入哥伦比亚大学药学院继续从事疾病和药物开发领域研究。 2010年前后，海归潮来临，一大批以创新而非仿制为目标的药企在中国萌芽，包括康希诺生物、亚盛医药、君实生物、信达生物、歌礼生物等。嗅到“春天味道”的冯焱也再次回到张江，加入桑迪亚。 在桑迪亚，冯焱见证并参与了靶向蛋白降解产业的发展。新基医药(Celgene，2019 年被BMS收购)就是冯焱的客户之一，在与新基医药合作过程中，冯焱渐渐熟知并且积累了靶向蛋白降解药物研发的相关理论知识，并通过与客户的大量合作与实践掌握了各类药物分子开发的“金钥匙”。 2019年，Craig创立的公司Arvinas将首个PROTAC药物ARV-110推上临床，PROTAC药物首次迎来临床试验的里程碑事件。 PROTAC分子介导蛋白降解的机制 （图片来源：Oncogene） 由于PROTAC等蛋白质降解技术能精准靶向、降解目标蛋白，业界也有着“万物皆可降”这一说法。Nature更是在2019年直接以“下一个重磅炸弹药物”来评价基于PROTAC技术的新药开发。 冯焱觉得创业的时机，到了。
02
第一个锤子，砸向自身免疫
张艳红是桑迪亚医药时的同事，在得知冯焱创业的想法后，向其引荐了自己投资的基金——张科领弋的董事长于晓勇。 于晓勇和冯焱初次见面，两人便一拍即合，“在于总看来，不管是赛道发展前景，还是我个人研发、工作的经历，都很符合他的预期。”作为天使投资人，张科领弋向领泰生物注资数千万。 有了资金之后，冯焱开始考虑场地问题，“张江、金桥、周浦我们都去看了，但综合考虑之后，我们还是选择留在张江。”在冯焱看来，张江是全国医药研发的核心，无论从人才优势、政策优势还是资本优势来说，都是首选之地。 张江药谷大厦 但创业过程中最难的，是自身的蜕变。“以前研究化学，你知道化学的底层逻辑，把一个化学反应做出来即可，即‘know how’。但创业不一样，你需要完成‘know how’到‘know why’的转变。你要回答为什么要这么做，比如做药就需要从靶点的作用机制来回答。” 此外，作为管理者，冯焱还需思考的是该怎么样搭建团队，如何把脑海中的idea真正落地。“2019年极少有公司做PROTAC，我们又是全球新，没有参考，所以在刚开始的时候很多东西都需要我们自己琢磨。” 更重要的是，创业公司都避免不了一个问题，如何做出差异化、设置自己技术壁垒？“差异化要么在适应症、要么在靶点，或者在技术平台和别人不一样。” 在PROTAC领域，99.9%的公司都是将肿瘤作为第一个管线，冯焱选择将第一个锤子砸向了自身免疫。“作为小公司，资金和团队成员相对较少，我们要很快冲出来的话，必须有自己的特色。既然大家都在做肿瘤，那我们就另辟蹊径做自身免疫。相比肿瘤，自身免疫还是有很多的优势，也存在很多临床需求。” 领泰生物研发一角 方向既定，冯焱采取双腿并行模式快步走，一边自研一边合作。“比如活性筛选方面，早期CRO公司很少有提供相关服务的平台，于是我们自己搭建平台。建立自己的评价平台后，我们发现效率不够高，又开发效率更高的筛选平台。”另一方面，在体内动物模型等层面，与CRO公司进行合作慢慢摸索。 “这个中间有很多痛苦。幸运的是，我们也一步步走过来了。但回过头来说，你如果做First in Class，那些弯路是必须要走的。”冯焱说。
03
与全球创新，同台竞争
领泰生物研发人员工作场景
2021年，多家制药公司的PROTAC药物相继进入临床，蛋白质降解技术迎来全面发展阶段。尤其是2021年辉瑞以超20亿美元的重金布局PROTAC领域并与Arvinas达成合作，加速“点燃”这一行业，PROTAC也成为最受研究者和投资者青睐的技术之一。
中国也紧跟国际科技前沿步伐——2022年，工信部及发改委等九部门联合发布的《“十四五”医药工业发展规划》，将包括PROTAC靶向蛋白降解技术在内的前沿核心技术和药物列为重点发展对象。
也在这一年，领泰生物开始全面加速跑。2022年9月，上海市科学技术委员会发布了上海市2022年度科技型中小企业技术创新资金计划立项项目公示。领泰生物申报的“PROTAC创新药LT002临床前研究”获得立项。
领泰生物实验瞬间
就在前不久，领泰生物IRAK4降解剂IND申请获美国FDA受理，这也是继Kymera的KT-474之后向FDA提交IND申请的国内首创、全球第二的IRAK4蛋白降解剂。
同步开启海外布局，冯焱有着自己的考量，“创新药就是要出海，光在国内卷多没劲，我们要与全球创新同台竞争，成为靶向蛋白降解赛道的领跑者。”冯焱笑着说。
接下来，领泰生物还将把管线扩延到肿瘤领域，“在肿瘤学领域，靶向蛋白降解疗法开发也处于起步阶段。我们与国外企业相比，也无很大差距。我们期待以PROTAC的技术优势，为患者带去更多的可能，贡献领泰生物的力量。”
转载自张江科投公众号
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